• Bakgrunn for prosjektet

• Doktorgradsprosjekter i CardioFit

• Publiserte resultater fra CardioFit

Bakgrunn for prosjektet

Selv om mulighetene innen genetisk forskning har eksplodert de siste årene, vet vi fortsatt nokså lite om hvordan genetikk henger sammen med kondisjonsnivå. Ettersom det er en sterk sammenheng mellom lavt maksimalt oksygenopptak og risiko for å få livsstilssykdommer i framtida, er det naturlig å tenke seg at dårlige kondisgener kan påvirke risikoen.

Vi har målt kondisjonen til flere tusen trøndere både i forbindelse med den tredje og fjerde HUNT-undersøkelsen, og har samlet inn genetisk materiale fra både disse og titusenvis av andre som har deltatt i HUNT fra 1980-tallet og fram til i dag.

I CardioFit-prosjektet forsøker vi både å identifisere nye genvarianter som er knyttet til kondisjon, og å studere om disse genvariantene har betydning for hvem som er mest utsatt for hjerte- og karsykdom senere i livet. Vi ønsker også å bruke statisiske metoder til å avdekke om dårlig kondisjon i seg selv faktisk kan forårsake hjerte- og karsykdom.

Vi har funnet seks nye genvarianter som er tett forbundet med god eller dårlig kondisjon. Resultatene viser også at jo flere du har av de gode og jo færre av de dårlige genvariantene, jo lavere midjemål, fettprosent, BMI og kolesterolnivåer i blodet kan du forvente å ha. Gode kondisgener kobles dessuten til lavere sannsynlighet for å bruke blodtrykksmedisiner. Vi vet at gener har nokså stor betydning for det maksimale oksygenopptaket, og dette er den første store studien som har lett etter genvarianter som er forbundet med direkte målt kondisjon.

I studien har vi analysert mer enn 120 000 unike genvarianter til 3470 friske kvinner og menn som fikk målt det maksimale oksygenopptaket sitt under HUNT3 Fitness-studien. Vi fant ut at 41 av genvariantene var svært tett knyttet til kondisen til disse deltakerne, selv etter justering for kjønn, alder og selvrapportert aktivitetsnivå. Seks av de samme genvariantene var også signifikant forbundet med god kondisjon hos 718 eldre som deltok i Generasjon 100-studien. Vi gjennomførte også dataanalyser som tyder på at de aktuelle genvariantene påvirker genuttrykk i fettvev, skjelettmuskulatur og hjerte.

Les hele forskningsartikkelen:
Identification of novel genetic variants associated with cardiorespiratory fitness

Tidsskrift: Mayo Clinic Proceedings
Publisert på nett 6. februar 2020

Tilbake til toppen

I en svært omfattende studie har vi avdekket to nye genvarianter som ser ut til å ha betydning for VO₂ max-nivået til kvinner. Basert på våre egne kondisjonsmålinger av over 4500 nordtrøndere fant vi 38 genvarianter som var koblet til høyt eller lavt maksimalt oksygenopptak. Da vi så på samme genvariantene i blodprøver fra 60 000 briter som hadde testet kondisen sin, kunne vi bekrefte at to av dem var avgjørende for kondisjonen – i alle fall hos kvinner.

Analysen er en såkalt genomvid assosiasjonsstudie, hvor vi har undersøkt hele arvematerialet til deltakere i HUNT3 Kondisstudien. Dermed har vi kunnet analysere 14 millioner genvarianter hos disse deltakerne for å se om de er koblet til kondisjonsnivået deres. I befolkningen samlet sett var kun to av disse genvariantene signifikant knyttet til kondisjon. Da vi analyserte kvinner og menn hver for seg, fant vi imidlertid 35 potensielle kondisgener hos kvinner og to hos menn.

To av genvariantene som hadde betydning for VO₂ max hos norske kvinner, hang også signifikant sammen med kondisjonen i det britiske datamaterialet. Den ene genvarianten ligger i et gen som har betydning for hjertefunksjon og utvikling av hjerte- og karsykdom. Dårlig kondisjon er tett koblet til økt risiko for livsstilssykdommer, og en del av forklaringen på denne sammenhengen ligger sannsynligvis i genene våre.

De fleste studier som har lett etter kondisjonsgener tidligere, har enten ikke målt kondisjon med en makstest på tredemølle med direkte O₂-målinger, eller hatt nokså få deltakere. Dermed er dette den første store studien som kan benytte et tilstrekkelig strengt nivå av statistisk sikkerhet for å avdekke gener som med stor sannsynlighet er knyttet direkte til kondisjon. I tillegg har studien avdekket en rekke kandidatgener, som muligens kan ha betydning for kondisjonen, men som må undersøkes nærmere i andre studier.

Les hele forskningsartikkelen:
Genome-wide Association Study Identifies New Genetic Determinants of Cardiorespiratory Fitness: The HUNT Study

Tidsskrift: Medicine and Science in Sports and Exercise
Publisert: 25. april 2022

Tilbake til toppen

Genet COX7A2L framstår som et viktig gen for fysisk kapasitet. Genet påvirker blant annet dannelsen av viktige proteinkomplekser i mitokondriene, som er kraftverkene i cellene våre. Funnene kan på sikt potensielt føre til nye behandlingsformer for livsstilsykdommer, for eksempel gjennom å endre egenskapene til dette kondisgenet hos personer som har en dårlig genvariant.

I studien brukte vi data fra Kondisprosjektet i HUNT3 til å bekrefte at COX7A2-genet kan ha betydning for maksimalt oksygenopptak hos mennesker. Personer med en genvariant som gir økte nivåer av RNA-tråden COX7A2L i skjelettmuskulatur, har høyere maksimalt oksygenopptak enn de som ikke har denne genvarianten. I tillegg avdekker studien, ved hjelp av data fra andre befolkningsstudier, at den samme gunstige genvarianten ikke bare kan gi økt kondisjon, men også mindre kroppsfett og lavere kroppsvekt.

Studien, som er et samarbeid mellom forskere i Sveits, Finland, Spania og CERG, viser at sammensetningen av COX7A2L-genet er avgjørende for hvor mange stabile RNA-kopier genet produserer, spesielt i skjelettmuskelceller. Ti bokstaver i en spesifikk del av genet viste seg å være aller viktigst, og muskelfibre som har «riktig» bokstavsammensetning i begge de to parene av dette genet, får økte nivåer av RNA-tråden COX7A2L når muskelcellene utsettes for metabolsk stress, som for eksempel trening.

Energien som gjør at musklene våre kan bevege seg, produseres i mitokondriene i muskelceller. Det aller meste av energiproduksjonen er avhengig av oksygen, og skjer i form av såkalt celleånding i fire proteinkomplekser inne i mitokondriene. Proteinkompleksene samarbeider med hverandre i såkalte superkomplekser, og mitokondrier med velfungerende superkomplekser kan dermed spille en rolle for oksygenopptaket vårt. Studien viser at COX7A2L-genet spiller en viktig rolle for disse superkompleksene: Muskelfibre med den gunstige genvarianten, som altså gir økte COX7A2L-nivåer, har også flere superkomplekser og økt potensial for celleånding i mitokondriene.

Til slutt testet studien effekten av kondisgenet på en type mus som i utgangspunktet ikke har Cox7a21-genet. Mus som likevel ble avlet fram til å få dette genet, men ellers var like resten av musene fra samme art, fikk både økt maksimalt oksygenopptak, mer muskelmasse og økt forbrenning under aktivitet. Videre viste resultatene at trening førte til økte RNA-nivåer av Cox7a2l hos disse musene, og at treningen dessuten gav mer potente superkomplekser i mitokondriene.

Les hele forskningsartikkelen:
COX7A2L genetic variants determine cardiorespiratory fitness in mice and human

Tidsskrift: Nature Metabolism
Publisert 17. oktober 2022

Tilbake til toppen

Genene våre bestemmer trolig rundt halvparten av det maksimale oksygenopptaket vårt. Genene våre er også i vesentlig grad avgjørende for hvor fysisk aktive vi er. Og genene våre har betydning for hvor stor respons vi får av treningen vi gjør. Men selv om vi vet at genetikk har stor betydning, mangler vi fortsatt kunnskap om hvilke gener som påvirker kondisjon, aktivitetsnivå og treningsrespons.

Våre forskere har nå sammenfattet kunnskap fra de beste og nyeste studiene om gener som henger sammen med henholdsvis maksimalt oksygenopptak, nivå av fysisk aktivitet og hvordan man responderer på trening. Det er vi i CERG som har gjennomført den største studien for å finne genvarianter med betydning for direkte målt maksimalt oksygenopptak. Her fant vi flere enkeltgener som henger sammen med kondisjon, spesielt hos kvinner. Det er også gjennomført enkelte større studier som har identifisert genvarianter som ser ut til å ha betydning for aktivitetsnivå målt med aktivitetsmålere. Forskningen hittil har derimot ikke klart å avdekke ett eneste enkeltgen som kan kobles sikkert til treningsrespons.

Hovedutfordringen med denne type studier er at man trenger svært mange deltakere for å kunne påvise sikre sammenhenger. Siden det foreløpig er funnet såpass få kondis- og aktivitetsgener, vet vi per i dag nokså lite om de biologiske mekanismene som potensielt kan forklare hvorfor disse genene har innvirkning. Dette er noe vår gruppe ønsker å se nærmere på i kommende studier.

Vi ønsker også mer kunnskap om hvorvidt kondis- og aktivitetsgener også henger sammen med andre risikofaktorer for hjerte- og karsykdom. Det finnes imidlertid studier som tyder på at god kondisjon kan være spesielt viktig for personer som har høy genetisk risiko for å utvikle hjerte- og karsykdom. Vi antar også at trening og god kondisjon påvirker risikoen for livsstilssykdommer gjennom å endre oppførselen til genene våre, såkalt epigenetikk. Men også her trenger vi mer forskning før vi kan gi sikre svar.

Les hele forskningsartikkelen:
The genetic basis of exercise and cardiorespiratory fitness–Relation to cardiovascular disease

Tidsskrift: Current Opinion in Physiology
På trykk i juni 2023 (publisert på nett 28. februar 2023)

Tilbake til toppen

Gener som kobles til god kondisjon, kan også henge sammen med andre ting som påvirker helsa vår. For eksempel tyder våre funn på at kondisgenene også har betydning for nivåene av kreatinin i blodet og risikoen for å få type 1-diabetes. Vi fant i tillegg mindre sikre tegn på at gode kondisgener kan gi lavere BMI, sunnere nivåer av HDL-kolesterol og lavere hvilepuls.

Vi har tidligere publisert verdens største analyse av genvarianter som henger sammen med direkte målt kondisjon. I den nye studien har vi undersøkt om de 22 genvariantene som var tettest knyttet til maksimalt oksygenopptak i den studien, også er knyttet til andre mål på helse. 65 000 deltakere fra andre og tredje runde av Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag har bidratt med data til analysene. I tillegg til data fra selve helseundersøkelsen har vi også hentet info om sykehusregistrerte diagnoser hos de samme personene mellom 1999 og 2017.

Tre av genvariantene som er koblet til god kondisjon, kunne også kobles til økte nivåer av kreatinin i blodet. Økte nivåer av kreatinin henger sammen med økt muskelmasse. Vi kan spekulere i at disse tre genvariantene har effekt på muskelmasse og på den måten både gir økte nivåer av kreatinin og høyere VO₂ maks. Vi kontrollerte funnene ved å se på det samme i en stor britisk database, og fant også der at to av de samme genvariantene var knyttet til økte kreatininnivåer. Analysene fra HUNT tyder videre på at en genvariant som er bra for kondisjonen, kan gi betydelig økt risiko for type 1-diabetes med nevrologiske manifestasjoner.

Da vi undersøkte 33 genvarianter som kun henger sammen med kondisjon hos menn, fant vi ut at fire av dem også kobles til betydelig økt risiko for endokarditt, en betennelse på innsiden av hjertet. Det er ikke helt uvanlig at gener som knyttes til god helse på ett område, kan være dårlig for helsa på et eller flere andre områder. For kvinner fant vi ingen sikre sammenhenger mellom 44 genvarianter og andre helsevariabler. 

Selv om vi ikke fant så mange sikre sammenhenger, gjorde vi flere interessante funn som har lavere statistisk styrke. Blant annet så vi tegn til at noen av genene som kan gi god kondis, også kan gi lavere BMI for begge kjønn og sunnere nivåer av HDL-kolesterol og lavere hvilepuls for kvinner.

Les hele forskningsartikkelen:
Exploring shared genetics between maximal oxygen uptake and disease: the HUNT study

Tidsskrift: Physiological Genomics
Publisert 14. august 2023

Tilbake til toppen

Gener som øker sannsynligheten for at vi er fysisk aktive, henger også sammen med en sunnere helseprofil. Helt spesifikt fant vi at risikoen for å få hjerneslag, høyt blodtrykk og diabetes type 2 er lavere jo bedre aktivitetsgener man har. I tillegg knyttet vi bedre aktivitetsgener til sunnere midjemål, BMI og HDL-kolesterol. Analysene justerer blant annet for aktivitetsnivået studiedeltakerne selv har rapportert, og resultatene kan dermed tyde på at noe av helsefordelene hos fysisk aktive mennesker skyldes gener – og ikke den fysiske aktiviteten i seg selv. Likevel var effektstørrelsen såpass lav for alle sammenhengene at det er usikkert hvilken praktisk betydning funnene har. Vi fant heller ikke noen sammenheng mellom aktivitetsgener og direkte målt kondisjonsnivå.

Studien, som er gjennomført i samarbeid med finske forskere, benytter data om gener, aktivitetsnivå og risikofaktorer fra nærmere 50 000 personer som deltok i Helseunderøkselsen i Nord-Trøndelag (HUNT) mellom 2006 og 2008. Alle deltakerne ble gitt en samlet score basert på en rekke genvarianter som tidligere har vist seg å ha betydning for fysisk aktivitetsnivå. Deretter undersøkte vi hvordan denne scoren henger sammen med en rekke helsevariabler i dag og risikoen for å utvikle sykdom opptil ti år fram i tid. Det er en del usikkerhet knyttet til funnene, blant annet fordi den genetiske aktivitetsscoren ikke viste seg å forklare spesielt mye av det faktiske aktivitetsnivået til deltakerne i HUNT.

Les hele forskningsartikkelen:
Associations of polygenic inheritance of physical activity with aerobic fitness, cardiometabolic risk factors and diseases: the HUNT study

Tidsskrift: European Journal of Epidemiology
Publisert 21. august 2023

Tilbake til toppen

Jo lavere hvilepuls man er genetisk disponert for å ha, jo høyere er risikoen for å få atrieflimmer. Genetisk lav hvilepuls er nedarvet tilfeldig og dermed ikke påvirket av livsstils- og miljøfaktorer som kan endre hvilepulsen. Dermed kan vi med nokså stor sikkerhet si at det er lav hvilepuls i seg selv som øker risikoen for framtidig hjerteflimmer.

Tidligere studier har bekreftet 46 genvarianter som kobles til lav hvilepuls, og disse var utgangspunkt for analysene våre. I studien har vi undersøkt gener og annen helsedata for nesten 70 000 kvinner og menn som deltok i Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag mellom 1995 og 2008. Vi har også gjort de samme undersøkelsene med data fra UK Biobank, hvor over 430 000 briter bidro mellom 2006 og 2010.

Innen 2016 hadde rundt 7000 trøndere fått bekreftet atrieflimmer, mens mer enn 20 000 briter fikk flimmer innen 2021. De som var genetisk disponert for lavest hvilepuls, hadde høyest risiko. For hvert pulsslag høyere hvilepuls sank risikoen med 4–5 %. Svært få personer var genetisk disponert for høyere hvilepuls enn 90, så vi kan ikke si om risikoen for hjerteflimmer fortsetter å synke også ved hvilepulsverdier over 90.

Selv om høy hvilepuls i seg selv ser ut til å beskytte mot hjerteflimmer, er det ikke slik at de som har høyest hvilepuls i befolkningen, også er de som har lavest risiko for å få hjerteflimmer. Både hvilepuls og risiko for hjerteflimmer påvirkes nemlig også av hvordan vi lever, for eksempel via blodtrykk, BMI, røykevaner og fysisk aktivitetsnivå. Hvis man studerer sammenhengen mellom hvilepuls og hjerteflimmer helt uten å ta høyde for disse faktorene, er det de som har hvilepuls mellom 60 og 80 – målt sittende på dagtid – som har lavest sannsynlighet for å få hjerteflimmer.

Les hele forskningsartikkelen:
Insight into the relationship between resting heart rate and atrial fibrillation: A Mendelian Randomization study

Tidsskrift: Europace
Publisert 5. oktober 2023

Tilbake til toppen