Noen av signalmolekylene er såkalte cytokiner og flere av disse, for eksempel interleukin-6 (IL-6), IL-15 og IL-21, stimulerer veksten av kreftcellene. Samtidig produserer kreftcellene molekyler som påvirker mikromiljøet til å bli mer gunstig for dem. Vi har bl.a. vist at myelomatosecellene kan bidra til å danne adenosin, et molekyl som bremser immunreaksjonen mot kreftcellene.

Forskningen vår tar sikte på å kartlegge samspillet mellom kreftcellene og mikromiljøet de lever i. Kreftcellene er trolig helt avhengige av omgivelsene i beinmargen, og målet med forskningen vår er å avdekke og karakterisere disse signalmolekylene. Da kan vi i neste omgang kan blokkere signalmolekyler og hemme kreftcellene.

Hovedtema for vår forskning

PRL-3, en overordnet regulator

PRL-3 er et relativt lite protein som er beskrevet som et enzym av fosfatase-typen. Selv om det utvilsomt har fosfatase-aktivitet in vitro, har det vært vanskelig å påvise substrater for PRL-3 i levende celler, og kanskje har molekylet viktige egenskaper uavhengige av enzymaktiviteten. PRL-3 dannes ofte av kreftceller og spiller en viktig rolle i å påvirke signalveier i kreftcellene. Vi har bl.a. vist at PRL-3 lages av myelomceller, av lymfomceller og av leukemiceller. Her stimulerer det cellenes evne til å bevege seg og beskytter dem mot celledød. Vi har vist at produksjon av PRL-3 skrus på i cellene av signaler fra mikromiljøet, som IL-6 eller IL-21.

Vi studerer hvordan PRL-3 påvirker omsetningen av viktige næringsstoff i cellene. PRL-3 ser ut til å regulere dannelsen av byggesteiner for DNA og andre viktige makromolekyler. I samarbeid med forskere fra USA tester vi molekyler som blokkerer virkningen av PRL-3. Målet er at dette skal bli behandling for myelomatose og andre kreftsykdommer.

CD39, CD73 og adenosine - En måte å undertrykke immune respons til myeloma

Nukleosidet adenosin har vist seg å være et potent immunsuppressivt molekyl og er derfor et nytt og attraktivt terapeutisk target for kreftbehandling. To ektoenzym, CD39 og CD73, omdanner ekstracellulært ATP til adenosin. CD39 katalyserer ATP til AMP og CD73 AMP til adenosin. Adenosin er immunosuppressivt og reduserer T-celleproliferasjon og cytokinproduksjon. Inhibering av adenosinproduksjon ved hjelp av antistoff mot CD73 og antagonister mot adenosinreseptor på T-celler har redusert tumorvekst i mus.

I dette prosjektet skal vi undersøke om adenosin undertrykker immuneresponsen mot myelomceller. Vårt mål er a utvikle/teste nye medikamenter som kan stimulere en effektivt immunrespons mot myelomceller og redusere tumorvekst i beinmargen hos myelompasienter. Prosjektet er et samarbeid med AstraZeneca, Medimmune og Frie Universitet i Brussels.

Matriptase – et enzym med mange egenskaper

Vårt overordnede mål er å finne molekylære angrepspunkter som kan brukes i behandling av myelomatose.

Matriptase er en protease og er uttrykt i de fleste typer epitelialt vev, hvor det er nødvendig for å opprettholde epitelets integritet og normale funksjon. Dysregulering av matriptase er innblandet i kreftutvikling og ofte assosiert med dårlig prognose. Overuttrykk av matriptase er funnet i en rekke kreftformer og dyrestudier har vist at proteinet er tilstrekkelig i seg selv til å forårsake kreftsykdom. I friske celler er matriptase alltid uttrykt sammen med inhibitoren HAI-1. I kreftceller er dette forholdet ofte forstyrret.

Vi har funnet at både matriptase, HAI-1 og den beslektede inhibitoren HAI-2 er uttrykt i myelomceller og pasienter med myelomatose. Vi har også funnet at matriptase påvirker hvordan myelomatoseceller beveger seg, og vi studerer nå mekanismene bak disse effektene. Vi vil videre studere samspillet mellom matriptase, HAI-1 og HAI-2 og hvilken betydning dette har for kreftcellene.